الملخص:
تتراكم الأدلة على أن تناول الطعام في فترة 6 ساعات والصيام لمدة 18 ساعة يمكن أن يؤدي إلى التحول الأيضي من الطاقة القائمة على الجلوكوز إلى الطاقة القائمة على الكيتون، مع زيادة مقاومة الإجهاد، وزيادة طول العمر، وانخفاض معدل الإصابة بالأمراض، بما في ذلك السرطان والسمنة.
وفقا لما ذكره وايندروك Weindruch وسوهال Sohal في مقالهما المنشور عام 1997 في المجلة، فإن الحد من توافر الغذاء على مدى العمر (تقييد السعرات الحرارية) له آثار ملحوظة على الشيخوخة والعمر الافتراضي للحيوانات.1 اقترح المؤلفون أن الفوائد الصحية لتقييد السعرات الحرارية قد نتجت عن انخفاض غير مقصود في إنتاج جذور الأكسجين الحرة الضارة. لم يكن من المعترف به عموما في ذلك الوقت أنه نظرا لأن القوارض التي تقيد السعرات الحرارية لها تستهلك عادة كامل مخصصاتها الغذائية اليومية في غضون ساعات قليلة بعد توفيرها، فإن لديها فترة صيام يومية تصل إلى 20 ساعة، يحدث خلالها تكوين الكيتون ketogenesis. أجريت مئات الدراسات منذ ذلك الحين على الحيوانات وعشرات الدراسات السريرية لأنظمة الصيام المتقطع الخاضعة مضبوطة والتي يحدث فيها التحول الأيضي "الاستقلابي" من الجلوكوز المشتق من الكبد إلى الكيتونات المشتقة من الخلايا الدهنية يوميا أو عدة أيام كل أسبوع. على الرغم من أن حجم تأثير الصيام المتقطع على إطالة العمر متغير (يتأثر بالجنس والنظام الغذائي والعوامل الوراثية) ، إلا أن الدراسات التي أجريت على الفئران والرئيسيات غير البشر تظهر تأثيرات متسقة لتقييد السعرات الحرارية على المدى الصحي (انظر الدراسات المدرجة في القسم S3 في الملحق التكميلي).
بينت الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر أن العديد من الفوائد الصحية للصيام المتقطع ليست مجرد نتيجة لانخفاض إنتاج الجذور الحرة أو فقدان الوزن. 2-5 بل يعزز الصيام المتقطع استجابات خلوية متكيفة محفوظة تطوريًا ومتكاملة بين الأعضاء وداخلها بطريقة تحسن تنظيم الجلوكوز، وتزيد من مقاومة الإجهاد، وتكبح الالتهاب. تقوم الخلايا أثناء الصيام بتنشيط المسارات التي تعزز الدفاعات الجوهرية ضد الإجهاد التأكسدي والاستقلابي وتعزز الدفاعات التي تزيل أو تصلح الجزيئات التالفة (الشكل 1). 5 خلال فترة التغذية، تشارك الخلايا في عمليات نمو خاصة بالأنسجة ومرونتها. لكن معظم الناس يستهلكون ثلاث وجبات في اليوم بالإضافة إلى الوجبات الخفيفة، فلا يحدث الصيام المتقطع. 2.6
تظهر الدراسات قبل السريرية دوما الفعالية القوية المعدلة للأمراض للصيام المتقطع في النماذج الحيوانية على مجموعة واسعة من الاضطرابات المزمنة، بما في ذلك السمنة والسكري والأمراض القلبية الوعائية والسرطانات وأمراض الدماغ التنكسية العصبية. 3,7-10 لا يوفر التقليب الدوري للمفتاح الاستقلابي "الأيضي" الكيتونات الضرورية لتغذية الخلايا خلال فترة الصيام فحسب، بل يثير أيضا استجابات جهازية وخلوية منسقة للغاية تنتقل إلى الحالة الغذائية لتعزيز الأداء العقلي والبدني، وكذلك مقاومة الأمراض. 11,12
سنستعرض هنا الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر والتي أظهرت كيف يؤثر الصيام المتقطع على مؤشرات الصحة العامة ويبطئ أو يعكس عمليات الشيخوخة والمرض. أولا ، سنصف أنظمة الصيام المتقطع الأكثر شيوعًا التي تمت دراستها والاستجابات الاستقلابية والخلوية للصيام المتقطع. ثم نقدم ونناقش نتائج الدراسات قبل السريرية والدراسات السريرية الحديثة التي اختبرت أنظمة الصيام المتقطع في الأشخاص الأصحاء، وفي المرضى الذين يعانون من اضطرابات استقلابية (السمنة ، مقاومة الأنسولين ، ارتفاع ضغط الدم ، أو مزيج من هذه الاضطرابات). وسنقدم ختامًا معلومات عملية حول كيفية وصف وتنفيذ أنظمة الصيام المتقطع. في هذه الدراسة لن نناقش ممارسة الصيام الطويل (من عدة أيام إلى أسابيع)، ولكن نحيل القراء المهتمين إلى الخبرة السريرية الأوروبية لبروتوكولات صيام كهذه. 13
الصيام المتقطع والتبديل الاستقلابي
يشكل الجلوكوز والأحماض الدهنية المصادر الرئيسية للطاقة للخلايا. يستخدام الجلوكوز بعد الوجبات للحصول على الطاقة، ويتم تخزين الدهون في الأنسجة الدهنية كدهون ثلاثية. وتفكك الدهون الثلاثية خلال فترات الصيام إلى أحماض دهنية وجلسرين لتستخدم كطاقة. يحول الكبد الأحماض الدهنية إلى مركبات كيتونية، توفر أثناء الصيام مصدرًا رئيسيًا للطاقة للعديد من الأنسجة وخاصة للدماغ (الشكل 2). تكون مستويات الدم من مركبات الكيتون في حالة التغذية منخفضة، وترتفع في البشر في غضون 8 إلى 12 ساعة من بدء الصيام ، لتصل إلى مستويات من 0.2 إلى 0.5 mM ملي مول، وتستمر خلال 24 ساعة، ثم تزيد لاحقًا إلى 1 إلى 2 mM بمرور 48 ساعة. 14,15 يحدث ارتفاع في مستويات كيتون البلازما عند القوارض في غضون 4 إلى 8 ساعات من بدء الصيام، ليصل إلى مستويات مليمولية في غضون 24 ساعة. 16 يعطي توقيت هذه الاستجابة بعض المؤشرات على الفترات المناسبة للصيام في نظم الصيام المتقطع. 2,3
أكثر ثلاثة أنظمة صيام متقطع درست عند البشر على نطاق واسع هي صيام يوم كل يومين، والصيام المتقطع 5 : 2 (الصيام يومين كل أسبوع)، والتغذية اليومية المقيدة بالوقت. 11 الوجبات الغذائية التي تقلل بشكل ملحوظ من السعرات الحرارية المتناولة في يوم واحد أو أكثر كل أسبوع (على سبيل المثال، انخفاض إلى 500 إلى 700 سعرة حرارية يوميًا) تؤدي إلى مستويات مرتفعة من مركبات الكيتون في تلك الأيام. 17-20 يؤدي التحول الأيضي من استخدام الجلوكوز كمصدر للوقود إلى استخدام الأحماض الدهنية وأجسام الكيتون إلى انخفاض نسبة التبادل التنفسي (نسبة ثاني أكسيد الكربون المنتج إلى الأكسجين المستهلك)، مما يشير إلى زيادة المرونة الاستقلابية وكفاءة إنتاج الطاقة من الأحماض الدهنية ومركبات الكيتون. 3
مركبات الكيتون ليست مجرد وقود يستخدم خلال فترات الصيام فقط. إنها جزيئات إشارات قوية ذات تأثيرات كبيرة على وظائف الخلايا والأعضاء. 21 تنظم أجسام الكيتون تعبير ونشاط العديد من البروتينات والجزيئات المعروفة بتأثيرها على الصحة والشيخوخة. وتشمل هذه المستقبلات المنشطة البيروكسيسوم peroxisome proliferator–activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α) ، وعامل نمو الخلايا الليفية 21 ،22،23 نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+) ، و السرتوين sirtuins، وعديد (أدينوسين ثنائي فوسفات [ADP] - الريبوز) بوليميراز 1 (PARP1)، و ADP ريبوسيل سيكلاز (CD38) 25 من خلال التأثير على هذه المسارات الخلوية الرئيسية، يكون لمركبات الكيتون المنتجة أثناء الصيام تأثيرات عميقة على الاستقلاب الجهازي. كما تحفز مركبات الكيتون التعبير عن جين عامل التغذية العصبي المشتق من الدماغ (الشكل 2)، فيكون لذلك آثار على صحة الدماغ والاضطرابات النفسية والتنكسية العصبية. 5
ما هي نسبة فوائد الصيام المتقطع من حيث التبديل الاستقلابي، وما هي نسبة الفوائد العائدة لفقدان الوزن؟ أشارت العديد من الدراسات إلى أن العديد من فوائد الصيام المتقطع منفصلة عن آثاره على فقدان الوزن. وتشمل هذه الفوائد تحسينات في تنظيم الجلوكوز، وضغط الدم، ومعدل ضربات القلب؛ وفعالية على تدريب التحمل ,26,27؛ وعلى فقدان الدهون في البطن27 (انظر القسم التكميلي للدراسة S1).
الصيام المتقطع ومقاومة الإجهاد
على النقيض من حال الناس اليوم، لم يستهلك أسلافنا البشريون ثلاث وجبات كبيرة متباعدة بانتظام بالإضافة إلى الوجبات الخفيفة كل يوم، ولم يعيشوا حياة خاملة. بل كانوا مشغولين بالحصول على الغذاء في منافذ إيكولوجية تتوزع فيها مصادر الغذاء بشكل ضئيل. ومع مرور الوقت، خضع الإنسان العاقل لتغيرات تطورية دعمت التكيف مع مثل هذه البيئات، بما في ذلك تغيرات في الدماغ سمحت بالإبداع والخيال والتغيرات اللغوية والجسدية التي مكنت أعضاء النوع من قطع مسافات كبيرة اعتماداّ على قواهم العضلية الخاصة لمطاردة الفريسة. 6
يظهر البحث الذي تمت مراجعته هنا، وتمت مناقشته بمزيد من التفصيل في مكان آخر، 11،12 أن معظم -إن لم يكن كل- أنظمة الأعضاء تستجيب للصيام المتقطع بطرق تمكن الكائن الحي من تحمل التحدي أو التغلب عليه ثم استعادة التوازن. يؤدي التعرض المتكرر لفترات الصيام إلى استجابات تكيفية دائمة تمنح مقاومة للتحديات اللاحقة. تستجيب الخلايا للصيام المتقطع من خلال الانخراط في استجابة تكيفية منسقة للإجهاد تؤدي إلى زيادة التعبير عن الدفاعات المضادة للأكسدة، وإصلاح الحمض النووي، وضبط جودة البروتين، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا والبلعمة الذاتية autophagy، وإنقاص الالتهاب (الشكل 3). يتم الحفاظ على هذه الاستجابات التكيفية للصيام والتغذية عبر الأصناف الحيوية. 10 تظهر الخلايا في جميع أنحاء أجسام وأدمغة الحيوانات التي أخضعت لأنظمة الصيام المتقطع وظيفة محسنة، ومقاومة قوية لمجموعة واسعة من الإصابات الضارة المحتملة، بما في ذلك تلك التي تنطوي على الإجهاد الاستقلابي والتأكسدي والأيوني والصدمات وإجهاد الذيفانات الداخلية proteotoxic. 12 الصيام المتقطع يحفز البلعمة الذاتية والميتافاجي (البلعمة الذاتية للميتوكوندريا) بينما يثبط مسار تخليق بروتين mTOR (هدف الثدييات من مثبط المناعة راباميسين). تمكن هذه الاستجاباتُ الخلايا من إزالة البروتينات والميتوكوندريا التالفة أكسديّاً وإعادة تدوير المكونات الجزيئية غير التالفة مع تقليل التخليق العام للبروتين مؤقتًا للحفاظ على الطاقة والموارد الجزيئية (الشكل 3). لا تكون هذه المسارات مستغلة أو أو تكون مكبوتة في الأشخاص الذين يفرطون في تناول الطعام ويكونون خاملين.12
آثار الصيام المتقطع على الصحة والشيخوخة
ركزت دراسات تقييد السعرات الحرارية والصيام المتقطع حتى وقت قريب على الشيخوخة والعمر الافتراضي للإنسان. بعد ما يقرب من قرن من البحث حول تقييد السعرات الحرارية في الحيوانات، كان الاستنتاج العام هو أن تقليل تناول الطعام يزيد بقوة من العمر الافتراضي.
في إحدى أقدم الدراسات عن الصيام المتقطع، أفاد جودريك وزملاؤه أن متوسط العمر الافتراضي للجرذان يزداد بنسبة تصل إلى 80٪ عندما تلزم بنظام تغذية ليوم كل يومين alternate-day يبدأ تنفيذه من بداية شبابهم. لكن حجم آثار تقييد السعرات الحرارية على مدى الصحة والعمر الافتراضي يختلف ويمكن أن يتأثر بالجنس والقوت والعمر والعوامل الوراثية. 7 بيّن تحليل تلوي meta-analysis للبيانات المتاحة من عام 1934 إلى عام 2012 أن تقييد السعرات الحرارية يزيد من متوسط العمر الافتراضي بنسبة 14 إلى 45٪ في الجرذان، ولكن بنسبة 4 إلى 27٪ فقط في الفئران. 28 أظهرت دراسة أجريت على 41 سلالة مأشوبة مؤتلفة من الفئران تباينًا واسعًا يتراوح بين عمر افتراضي ممتد جدًا وعمر افتراضي قصير، اعتمادًا على السلالة والجنس. 29,30 لكن الدراسة استخدمت نظامًا واحدًا فقط لتقييد السعرات الحرارية (تقييد بنسبة 40٪) ولم تقيّم المؤشرات الصحية أو أسباب الوفاة أو الآليات الكامنة. وجدت علاقة عكسية بين انخفاض نسبة الأنسجة الدهنية adiposity والعمر الافتراضي29 مما يشير إلى أن الحيوانات ذات العمر الافتراضي القصير التي لديها انخفاض أكبر في الأنسجة الدهنية انتقلت بسرعة أكبر إلى المجاعة عندما تعرضت لمثل هذا التقييد الشديد للسعرات الحرارية، في حين أن الحيوانات ذات العمر الممتد كان لديها النسبة الأقل من انخفاض الدهون.
تحدت النتائج المتناقضة لدراستين بارزتين في القرود العلاقةَ بين تمديد الفترة الصحية وتمديد العمر الافتراضي المترافق مع تقييد السعرات الحرارية. وأظهرت إحدى الدراسات التي أجريت في جامعة ويسكونسن تأثيراً إيجابياً لتقييد السعرات الحرارية على كل من الصحة والبقاء على قيد الحياة،31 في حين أظهرت الدراسة الأخرى في المعهد الوطني الأمريكي للشيخوخة عدم وجود انخفاض كبير في معدل الوفيات على الرغم من التحسينات الواضحة في الصحة العامة. 32 إن الاختلافات في المدخول اليومي من السعرات الحرارية، وبداية التدخل، ومكونات النظام الغذائي، وبروتوكولات التغذية، والجنس، والخلفية الوراثية، كل ذلك قد يفسر الآثارَ التفاضلية لتقييد السعرات الحرارية على العمر الافتراضي في الدراستين. 7
تعمل تدخلات الصيام المتقطع في البشر على تخفيف السمنة، ومقاومة الأنسولين، واضطراب شحوم الدم، وارتفاع ضغط الدم، والالتهابات. 33 يبدو أن الصيام المتقطع يمنح فوائد صحية أكثر مما يمكن أن يعزى فقط إلى انخفاض السعرات الحرارية. وضع 16 مشاركاً صحيحاً في إحدى التجارب على نظام صيام يوم من يومين لمدة 22 يومًا وفقدوا 2.5٪ من وزنهم الأولي و 4٪ من كتلة الدهون، مع انخفاض بنسبة 57٪ في مستويات الأنسولين الصيامي. 34 ووضع في تجربتين أخريين نساء بدينات (حوالي 100 امرأة في كل تجربة) إما على نظام صيام متقطع بنسبة 5:2 أو على نظام تخفيض بنسبة 25٪ في السعرات الحرارية اليومية. خسرت النساء في المجموعتين نفس القدر من الوزن خلال فترة 6 أشهر، لكن النساء في المجموعة المعينة للصيام المتقطع 5: 2 كان لديهن زيادة أكبر في حساسية الأنسولين وانخفاض أكبر في محيط الخصر. 20,27
الآثار الجسدية والإدراكية للصيام المتقطع
تتحسن الوظيفة البدنية في الحيوانات والبشر مع الصيام المتقطع. على سبيل المثال، على الرغم من وجود وزن جسم متقارب، إلا أن الفئران الموضوعة على نظام صيام يوم من يومين لديها قدرة تحمل أفضل للجري من الفئران التي لديها وصول غير مقيد إلى الطعام. كما يتحسن كلّاً من التوازن وتنسيق الحركات لدى الحيوانات الموضوعة على نظام التغذية اليومية المقيد بالوقت أو أنظمة الصيام ليوم من يومين. 35 يفقد الشباب الذين يصومون يوميًا لمدة 16 ساعة الدهونَ مع الحفاظ على كتلة العضلات خلال شهرين من تدريب المقاومة. 36
تظهر الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن الصيام المتقطع يعزز الإدراك في مجالات متعددة، بما في ذلك الذاكرة المكانية، والذاكرة الترابطية، والذاكرة العاملة 37؛ ويعكس كلا من نظام صيام يوم من يومين ونظام تقييد السعرات الحرارية اليومي الآثارَ الضارة للسمنة والسكري والالتهاب العصبي neuroinflammation على التعلم المكاني والذاكرة (انظر القسم S4).
تحسنت الذاكرة اللفظية لدى كبار السن الذين يتبعون نظامًا قصير الأجل من تقييد السعرات الحرارية في إحدى التجارب سريرية. 38 و في دراسة شملت بالغين لديهم زيادة في الوزن ويعانون من ضعف إدراكي طفيف، أدى تقييد السعرات الحرارية لمدة 12 شهرًا إلى تحسينات في الذاكرة اللفظية، والوظيفة التنفيذية، والإدراك العام. 39 كما بيّنت مؤخرًا تجربة سريرية عشوائية كبيرة ومتعددة المراكز أن سنتين من تقييد السعرات الحرارية اليومية أدت إلى تحسن كبير في الذاكرة العاملة. 40 من المؤكد أننا نحتاج إلى إجراء المزيد من الدراسات عن الصيام المتقطع والإدراك لدى كبار السن، لا سيما في حالة عدم وجود أي علاجات دوائية تؤثر على شيخوخة الدماغ وتطور الأمراض التنكسية العصبية.12
التطبيقات السريرية
نستعرض في هذا القسم بإيجاز أمثلة على نتائج دراسات الصيام المتقطع في النماذج الحيوانية قبل السريرية للمرض، وفي المرضى الذين يعانون من أمراض مختلفة. وترد دراسات منشورة إضافية في القسم S5.
السمنة وداء السكري
تحسن التغذية المتقطعة حساسية الجسم للأنسولين في نماذج الحيوانات، وتمنع السمنة الناجمة عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون، وتخفف من اعتلال الشبكية السكري. 41 يحافظ السكان التقليديون في جزيرة أوكيناوا عادة على نظام من الصيام المتقطع ولديهم معدلات منخفضة من السمنة وداء السكري، فضلًا عن امتيازهم بأعمار طويلة جدًا. 42 عادة ما يستهلك سكان أوكيناوا نظامًا غذائيًا منخفض السعرات الحرارية من مصادر فقيرة بالطاقة ولكنها مصادر غنية بالمغذيات، وخاصة البطاطا الحلوة في أوكيناوا والخضروات الأخرى والبقوليات. 42 وبالمثل، فإن أعضاء جمعية تقييد السعرات الحرارية Calorie Restriction Society، الذين يتبعون النظام الغذائي CRON (تقييد السعرات الحرارية مع التغذية المثلى) ،43-45 لديهم معدلات منخفضة من داء السكري، مع مستويات منخفضة من عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 ، وهرمون النمو، وواسمات الالتهاب والإجهاد التأكسدي. 4,20,33,43
بيّنت دراسة متعددة المراكز أن تقييد السعرات الحرارية اليومية يحسّن العديد من عوامل الخطر القلبية الاستقلابية لدى البشر غير البدناء. 46-50 كما بيّنت ست دراسات قصيرة الأجل شملت بالغين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة؛ أن الصيام المتقطع فعّال لفقدان الوزن مثل الأنظمة الغذائية القياسية. 51 كما بيّنت دراستان حديثتان أن تقييد السعرات الحرارية اليومية أو الصيام المتقطع بنسبة 4:3 (الصيام على مدار 24 ساعة ثلاث مرات في الأسبوع) قد عكس مقاومة الأنسولين لدى المرضى الذين يعانون من مقدمات السكري أو داء السكري من النوع 2. 52,53 ولكن في دراسة قارنت بين نظام صيام الأيام بالتناوب "يوم من يومين" ، ونظام تقييد السعرات الحرارية اليومية مع اتباع نظام غذائي مضبوط، فقد المشاركون في كلتا المجموعتين المتدخلتين الوزن، ولكن لم يكن لديهم أي تحسينات في حساسية الأنسولين أو مستويات الدهون أو ضغط الدم، مقارنة بالمشاركين في المجموعة الضابطة control groupـ.54
أمراض القلب والأوعية الدموية
يحسن الصيام المتقطع مؤشرات متعددة لصحة القلب والأوعية الدموية في الحيوانات والبشر ، بما في ذلك ضغط الدم ومعدل ضربات القلب أثناء الراحة؛ ومستويات البروتين الدهني عالي الكثافة ومنخفض الكثافة (HDL و LDL) والكوليسترول والدهون الثلاثية والجلوكوز والأنسولين ومقاومة الأنسولين. 41,43,47,55 بالإضافة إلى ذلك، يقلل الصيام المتقطع من واسمات الالتهاب الجهازي والإجهاد التأكسدي المرتبطين بتصلب الشرايين. 17,27,36,56 تظهر تحاليل تسجيلات مخطط كهربائية القلب أن الصيام المتقطع يزيد من تغيرات معدل ضربات القلب من خلال تعزيز التنبيه اللاودي لدى الجرذان57 والبشر.58 أظهرت دراسة CALERIE (التقييم الشامل للآثار طويلة الأجل لتقليل تناول الطاقة) أن انخفاض بنسبة 12٪ في السعرات الحرارية اليومية لمدة عامين يحسن العديد من عوامل الخطر القلبية الوعائية لدى الأشخاص غير البدينين.46-50 أفاد كلٌّ من فاردي وزملائه، أن صيام الأيام بالتناوب كان فعالًا لفقدان الوزن وحماية القلب لدى البالغين ذوي الوزن الطبيعي وذوي الوزن الزائد.59 عادة ما تصبح التحسينات في مؤشرات صحة القلب والأوعية الدموية واضحة في غضون 2 إلى 4 أسابيع بعد بدء صيام الأيام بالتناوب ثم تتبدد على مدى عدة أسابيع بعد استئناف نظام غذائي طبيعي.57
السرطان
وصف موريشي وروس منذ أكثر من قرن التأثير المفيد للصيام وتقييد السعرات الحرارية على الأورام في الحيوانات. منذ ذلك الحين، بيّنت العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن تقييد السعرات الحرارية اليومية أو صيام الأيام بالتناوب يقلل من حدوث الأورام التلقائية أثناء الشيخوخة الطبيعية في القوارض يكبح نمو العديد من أنواع الأورام المحرّضة في حين يزيد من حساسيتها للعلاج الكيميائي والشعاعي. 7-9,60 وبالمثل، يُعتقد أن الصيام المتقطع يضعف استقلاب الطاقة في الخلايا السرطانية، مما يثبط نموها ويجعلها عرضة للعلاجات السريرية. 61-63 تتضمن الآليات الأساسية تقليل الإشارات من خلال مستقبلات الأنسولين وهرمون النمو، وتعزيز بروتينات فوكس (FOXO) O والعامل النووي وعوامل النسخ erythroid 2–related factor 2 (NRF2). كما أن الحذف الجيني لعوامل NRF2 أو FOXO1 يطمس الآثار الوقائية للصيام المتقطع ضد التسرطن المحرّض مع بقاء أثر إطالة العمر الافتراضي ،64،65 كما يحافظ حذف FOXO3 يحافظ على الحماية المضادة للسرطان، ولكنه يقلل من التأثير على إطالة العمر. 66 كما قد يوفر تفعيل عوامل النسخ هذه والأهداف التالية لها بواسطة الصيام المتقطع، الحمايةَ ضد السرطان، كما تعزز مقاومة الإجهاد في الخلايا الطبيعية (الشكل 1).
تم الانتهاء من التجارب السريرية للصيام المتقطع في المرضى الذين يعانون من السرطان أو هي قيد التنفيذ. ركزت معظم التجارب الأولية على الامتثال، والآثار الجانبية، وتوصيف الواسمات الحيوية. على سبيل المثال، بيّنت تجربة تقييد السعرات الحرارية اليومية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا التزامًا ممتازًا (95٪) وعدم وجود أحداث ضارة. 67 وتشير العديد من دراسات الحالة التي شملت المرضى الذين يعانون من الورم الأرومي الدبقي glioblastoma إلى أن الصيام المتقطع يمكن أن يكبح نمو الورم ويطيل فترة البقاء على قيد الحياة. 9,68 كما تركز التجارب الجارية المدرجة في الموقع الحكومي الأمريكي للتجاري السريرية ClinicalTrials.gov على الصيام المتقطع لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي والمبيض والبروستاتا وبطانة الرحم، وسرطان القولون والمستقيم، والورم الأرومي الدبقي (انظر الجدول التكميلي S1). تختلف أنظمة الصيام المتقطع المحددة بين الدراسات، ولكن جميعها تنطوي على فرض الصيام المتقطع أثناء العلاج الكيميائي. و لم تحدد أي دراسات بعد ما إذا كان الصيام المتقطع يؤثر على تكرار الإصابة بالسرطان لدى البشر.9
الاضطرابات العصبية التنكسية
تشير البيانات الوبائية إلى أن الإفراط في تناول الطاقة، وخاصة في منتصف العمر، يزيد من مخاطر الإصابة بالسكتة الدماغية ومرض الزهايمر ومرض باركنسون.69 وهناك أدلة قوية قبل سريرية على أن صيام يوم من يومين يمكن أن يؤخر ظهور وتطور عمليات المرض في النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر ومرض باركنسون.5,12 كما يزيد الصيام المتقطع من مقاومة الإجهاد العصبي عبر آليات متعددة، بما في ذلك تعزيز وظيفة الميتوكوندريا، وتحفيز الالتهام الذاتي، وإنتاج عامل التغذية العصبي، والدفاعات المضادة للأكسدة، وإصلاح الحمض النووي.12,70 كما يعزز الصيام المتقطع النقل العصبي المثبط GABAergic (أي النقل العصبي المثبط المرتبط بحمض غاما أمينوبوتيريك)، والذي يمكن أن يمنع النوبات الصرعية والتسمم العصبي نتيجة الإثارة.71 لا توجد بيانات كافية من التجارب المضبوطة للصيام المتقطع لدى الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة باضطراب تنكسي عصبي أو المتأثرين به. في السيناريو المثالي يبدأ التدخل في وقت مبكر من عملية المرض، ويستمر لفترة كافية، للكشف عن تأثير التدخل على تعديل المرض (على سبيل المثال، دراسة لمدة سنة).
الربو والتصلب المتعدد والتهاب المفاصل
يقلل فقدان الوزن من أعراض الربو في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة. 72 كان لدى المرضى الذين التزموا بنظام صيام الأيام بالتناوب، في إحدى الدراسات، مستوى مصلي مرتفع من مركبات الكيتون في أيام تقييد الطاقة، وفقدوا الوزن على مدى شهرين، خف خلالها أعراض الربو ومقاومة مجرى الهواء. 17 وارتبط انخفاض الأعراض بتخفيضات كبيرة في مستويات المصل لواسمات الالتهاب والإجهاد التأكسدي. 17 إن التصلب المتعدد هو اضطراب مناعي ذاتي يتصف بإزالة الميالين من المحور العصبي axon demyelination وتنكس الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي. ونتيجة صيام الأيام بالتناوب، والدورات الدورية لمدة 3 أيام متتالية من تقييد الطاقة، كانت تقليل إزالة الميالين المناعي الذاتي، وتحسن النتيجة الوظيفية في نموذج الفئران من التصلب المتعدد (التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي المستحث تجريبيًا). 73,74 بيّنت دراستان تجريبيتان حديثتان أن المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد الذين يلتزمون بأنظمة الصيام المتقطع قد خفضوا الأعراض في فترة قصيرة تصل إلى شهرين. 73,75 ولأن الصيام المتقطع يقلل من الالتهاب، 17 من المتوقع أيضًا أن يكون مفيدًا في التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis ، وفعلًا توجد أدلة تدعم استخدامه في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل. 76
إصابة الأنسجة جراحيًا وإقفاريًا
تقلل أنظمة الصيام المتقطع من تلف الأنسجة، وتحسن النتائج الوظيفية لإصابة الأنسجة المؤلمة والإقفارية في النماذج الحيوانية. الصيام قبل الجراحة يقلل من تلف الأنسجة ومن الالتهابات ويحسن نتائج العمليات الجراحية. 77 ووجدنا في النماذج الحيوانية للإصابة الجراحية الوعائية، أن ثلاثة أيام من الصيام قد قللت من الإصابة بنقص التروية وإعادة التروية في الكبد والكلى، أما الصيام قبل الإصابة فقد أدى إلى انخفاض في تضخم الشريان السباتي الداخلي الناجم عن الصدمة. 78 بيّنت دراسة عشوائية متعددة المراكز أن أسبوعين من تقييد الطاقة اليومية قبل الجراحة يحسن النتائج في المرضى الذين يخضعون لجراحة تحويل مسار المعدة gastric-bypass. 79 تدل هذه النتائج على أن الصيام المتقطع قبل الجراحة يمكن أن يكون طريقة آمنة وفعالة لتحسين النتائج الجراحية.
أظهرت العديد من الدراسات آثارًا مفيدة للصيام المتقطع في النماذج الحيوانية لإصابات الرأس أو الحبل الشوكي الرضحية. كان الصيام المتقطع بعد الإصابة فعالًا أيضًا في تخفيف القصورات الإدراكية في نموذج الفأر لإصابات الدماغ الرضحية. 80 عندما يبدأ الصيام المتقطع إما قبل أو بعد إصابة الحبل الشوكي العنقي أو الصدري، فإنه يقلل من تلف الأنسجة ويحسن النتائج الوظيفية في الجرذان. كما تشير الأدلة الجديدة إلى أن الصيام المتقطع ربما يعزز الأداء الرياضي وقد يثبت أنه نهج عملي للحد من المراضة والوفيات المرتبطة بإصابات الدماغ والحبل الشوكي الرضحية لدى الرياضيين. (انظر القسم أعلاه حول الآثار الجسدية للصيام المتقطع.) بيّنت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن الصيام المتقطع يمكن أن يحمي الدماغ والقلب والكبد والكلى من الإصابة الإقفارية. لكن الفوائد العلاجية المحتملة للصيام المتقطع في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية أو احتشاء عضلة القلب لا تزال بحاجة إلى تفحص.
اعتبارات عملية
على الرغم من الأدلة على الفوائد الصحية للصيام المتقطع وقابليته للتطبيق على العديد من الأمراض ، إلا أن هناك عقبات أمام تبني أنماط الغذاء هذه على نطاق واسع في المجتمع ومن قبل المرضى. أولًا، إن اتباع نظام غذائي مكون من ثلاث وجبات مع وجبات خفيفة كل يوم هو أمر متأصل في ثقافتنا لدرجة أنه نادرًا ما يفكر المرضى أو الأطباء في تغيير نمط الأكل هذا. كما أن وفرة الغذاء والتسويق الواسع النطاق له في الدول المتقدمة يشكلان أيضًا عقبتان رئيسيتان يتعين التغلب عليهما.
ثانيًا، عند التحول إلى نظام الصيام المتقطع، سيعاني العديد من الناس من الجوع والتهيج وانخفاض القدرة على التركيز خلال فترات تقييد الطعام. ولكن هذه الآثار الجانبية الأولية تختفي عادة في غضون شهر واحد، ويجب إبلاغ المرضى بهذه الحقيقة. 17,20,27
ثالثًا، إن معظم الأطباء غير مدربين على وصف تدخلات محددة للصيام المتقطع. يمكن للأطباء أن ينصحوا المرضى بتقليل النافذة الزمنية التي يستهلكون خلالها الطعام كل يوم تدريجيًا، على مدى عدة أشهر، بهدف الصيام لمدة 16 إلى 18 ساعة في اليوم (الشكل 4). ويمكن للأطباء بدلا من ذلك التوصية بنظام غذائي للصيام المتقطع 5: 2 ، مع استهلاك 900 إلى 1000 سعرة حرارية بمعدل يوم في الأسبوع للشهر الأول ثم يومين في الأسبوع للشهر الثاني، تليها تخفيضات أخرى إلى 750 سعرة حرارية كل يومين في الأسبوع للشهر الثالث، وفي النهاية، 500 سعرة حرارية كل يومين في الأسبوع للشهر الرابع. يجب استشارة أخصائي تغذية أو خبير تغذية لضمان تلبية الاحتياجات الغذائية للمريض وتقديم المشورة والتعليم المستمرين. كما هو الحال مع جميع التدخلات لتعديل نمط الحياة، من المهم أن يوفر الأطباء معلومات كافية، والتواصل والدعم المستمرين، والتعزيز الإيجابي المنتظم.
الاستنتاجات
أظهرت الدراسات قبل السريرية والتجارب السريرية أن الصيام المتقطع له فوائد واسعة الطيف للعديد من الحالات الصحية، مثل السمنة وداء السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان والاضطرابات العصبية. تظهر النماذج الحيوانية أن الصيام المتقطع يحسن الصحة طوال فترة الحياة، في حين أن الدراسات السريرية تضمنت بشكل أساسي تدخلات قصيرة الأجل نسبيًا (على مدى أشهر). يبقى أن نحدد إن كان بإمكان الناس الحفاظ على الصيام المتقطع لسنوات للاستفادة المحتملة من الفوائد التي شوهدت في النماذج الحيوانية. كما أن الدراسات السريرية ركزت بشكل أساسي على الشباب والبالغين في منتصف العمر الذين يعانون من زيادة الوزن، ولا يمكننا تعميم فوائد وسلامة الصيام المتقطع التي لوحظت في هذه الدراسات على الفئات العمرية الأخرى.
على الرغم من أننا لا نفهم تمامًا الآليات المحددة، إلا أن الآثار المفيدة للصيام المتقطع تنطوي على التبديل الاستقلابي ومقاومة الإجهاد الخلوي. لكن بعض الناس غير قادرين أو غير راغبين في الالتزام بنظام الصيام المتقطع. من خلال زيادة فهم العمليات التي تربط الصيام المتقطع بالفوائد الصحية الواسعة، قد نستطيع تطوير علاجات دوائية مستهدفة تحاكي آثار الصيام المتقطع دون الحاجة إلى تغيير عادات التغذية بشكل كبير.
أدت الدراسات التي أجريت على آليات تقييد السعرات الحرارية والصيام المتقطع في النماذج الحيوانية إلى تطوير واختبار التدخلات الدوائية التي تحاكي الفوائد الصحية للصيام المتقطع والمعدلة للأمراض. ومن الأمثلة على ذلك العوامل التي تفرض تحديًا استقلابيًا خفيفًا (2-deoxyglucose, metformin, mitochondrial-uncoupling agents) ، أو تعزز الطاقة الحيوية للميتوكوندريا (إستر الكيتون أو نيكوتيناميد ريبوسيد)، أو تمنع مسار mTOR (sirolimus) 12 ولكن البيانات المتاحة من النماذج الحيوانية تشير إلى أن سلامة وفعالية هذه النهج الدوائية يرجح أن تكون أدنى من تلك الخاصة بالصيام المتقطع.
رابط الورقة الأصلية: Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease
- المراجع:
1. Weindruch R, Sohal RS. Caloric intake and aging. N Engl J Med 1997; 337: 986-94.
2. Panda S. Circadian physiology of metabolism. Science 2016; 354: 1008-15.
3. Di Francesco A, Di Germanio C, Bernier M, de Cabo R. A time to fast. Science 2018; 362: 770-5.
4. Longo VD, Mattson MP. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications.Cell Metab 2014; 19: 181-92.
5. Mattson MP, Moehl K, Ghena N, Schmaedick M, Cheng A. Intermittent metabolic switching, neuroplasticity and brain health. Nat Rev Neurosci 2018; 19: 63-80.
6. Mattson MP. An evolutionary perspective on why food overconsumption impairs cognition. Trends Cogn Sci 2019; 23: 200-12.
7. Mattison JA, Colman RJ, Beasley TM, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun 2017; 8: 14063.
8. Meynet O, Ricci JE. Caloric restriction and cancer: molecular mechanisms and clinical implications. Trends Mol Med 2014; 20: 419-27.
9. Nencioni A, Caffa I, Cortellino S, Longo VD. Fasting and cancer: molecular mechanisms and clinical application. Nat Rev Cancer 2018; 18: 707-19.
10. Speakman JR, Mitchell SE. Caloric restriction. Mol Aspects Med 2011; 32: 159- 221.
11. Anton SD, Moehl K, Donahoo WT, et al. Flipping the metabolic switch: understanding and applying the health benefits of fasting. Obesity (Silver Spring) 2018; 26: 254-68.
12. Mattson MP, Arumugam TV. Hallmarks of brain aging: adaptive and pathological modification by metabolic states. Cell Metab 2018; 27: 1176-99.
13. Wilhelmi de Toledo F, Grundler F, Bergouignan A, Drinda S, Michalsen A. Safety, health improvement and well-being during a 4 to 21-day fasting period in an observational study including 1422 subjects. PLoS One 2019; 14(1): e0209353.
14. Cahill GF Jr. Starvation in man. N Engl J Med 1970; 282: 668-75.
15. Patel S, Alvarez-Guaita A, Melvin A, et al. GDF15 provides an endocrine signal of nutritional stress in mice and humans. Cell Metab 2019; 29(3): 707e8-718e8.
16. Browning JD, Baxter J, Satapati S, Burgess SC. The effect of short-term fasting on liver and skeletal muscle lipid, glucose, and energy metabolism in healthy women and men. J Lipid Res 2012; 53: 577- 86.
17. Johnson JB, Summer W, Cutler RG, et al. Alternate day calorie restriction improves clinical findings and reduces markers of oxidative stress and inflammation in overweight adults with moderate asthma. Free Radic Biol Med 2007; 42: 665-74.
18. Knopp RH, Magee MS, Raisys V, Benedetti T, Bonet B. Hypocaloric diets and ketogenesis in the management of obese gestational diabetic women. J Am Coll Nutr 1991; 10: 649-67.
19. Skrha J, Kunesová M, Hilgertová J, Weiserová H, Krízová J, Kotrlíková E. Short-term very low calorie diet reduces oxidative stress in obese type 2 diabetic patients. Physiol Res 2005; 54: 33-9.
20. Harvie MN, Pegington M, Mattson MP, et al. The effects of intermittent or continuous energy restriction on weight loss and metabolic disease risk markers: a randomized trial in young overweight women. Int J Obes (Lond) 2011; 35: 714-27.
21. Newman JC, Verdin E. β-Hydroxybutyrate: a signaling metabolite. Annu Rev Nutr 2017; 37: 51-76.
22. Fisher FM, Maratos-Flier E. Understanding the physiology of FGF21. Annu Rev Physiol 2016; 78: 223-41.
23. Gälman C, Lundåsen T, Kharitonenkov A, et al. The circulating metabolic regulator FGF21 is induced by prolonged fasting and PPARalpha activation in man. Cell Metab 2008; 8: 169-74.
24. Imai SI, Guarente L. It takes two to tango: NAD+ and sirtuins in aging/longevity control. NPJ Aging Mech Dis 2016; 2: 16017.
25. Lee HC. Physiological functions of cyclic ADP-ribose and NAADP as calcium messengers. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 317-45.
26. Anson RM, Guo Z, de Cabo R, et al. Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 6216-20.
27. Harvie M, Wright C, Pegington M, et al. The effect of intermittent energy and carbohydrate restriction v. daily energy restriction on weight loss and metabolic disease risk markers in overweight women. Br J Nutr 2013; 110: 1534-47.
28. Swindell WR. Dietary restriction in rats and mice: a meta-analysis and review of the evidence for genotype-dependent effects on lifespan. Ageing Res Rev 2012; 11: 254-70.
29. Liao CY, Rikke BA, Johnson TE, Gelfond JA, Diaz V, Nelson JF. Fat maintenance is a predictor of the murine lifespan response to dietary restriction. Aging Cell 2011; 10: 629-39.
30. Liao CY, Rikke BA, Johnson TE, Diaz V, Nelson JF. Genetic variation in the murine lifespan response to dietary restriction: from life extension to life shortening. Aging Cell 2010; 9: 92-5.
31. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science 2009; 325: 201-4.
32. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, et al. Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature 2012; 489: 318-21.
33. Redman LM, Smith SR, Burton JH, Martin CK, Il’yasova D, Ravussin E. Metabolic slowing and reduced oxidative damage with sustained caloric restriction support the rate of living and oxidative damage theories of aging. Cell Metab 2018; 27(4): 805.e4-815.e4.
34. Heilbronn LK, Smith SR, Martin CK, Anton SD, Ravussin E. Alternate-day fasting in nonobese subjects: effects on body weight, body composition, and energy metabolism. Am J Clin Nutr 2005; 81: 69-73.
35. Chaix A, Zarrinpar A, Miu P, Panda S. Time-restricted feeding is a preventative and therapeutic intervention against diverse nutritional challenges. Cell Metab 2014; 20: 991-1005.
36. Moro T, Tinsley G, Bianco A, et al. Effects of eight weeks of time-restricted feeding (16/8) on basal metabolism, maximal strength, body composition, inflammation, and cardiovascular risk factors in resistance-trained males. J Transl Med 2016; 14: 290.
37. Wahl D, Coogan SC, Solon-Biet SM, et al. Cognitive and behavioral evaluation of nutritional interventions in rodent models of brain aging and dementia. Clin Interv Aging 2017; 12: 1419-28.
38. Witte AV, Fobker M, Gellner R, Knecht S, Flöel A. Caloric restriction improves memory in elderly humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 1255-60.
39. Horie NC, Serrao VT, Simon SS, et al. Cognitive effects of intentional weight loss in elderly obese individuals with mild cognitive impairment. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1104-12.
40. Leclerc E, Trevizol AP, Grigolon RB, et al. The effect of caloric restriction on working memory in healthy non-obese adults. CNS Spectr 2019 April 10 (Epub ahead of print).
41. Wan R, Camandola S, Mattson MP. Intermittent food deprivation improves cardiovascular and neuroendocrine responses to stress in rats. J Nutr 2003; 133: 1921-9.
42. Willcox DC, Willcox BJ, Todoriki H, Curb JD, Suzuki M. Caloric restriction and human longevity: what can we learn from the Okinawans? Biogerontology 2006; 7: 173-7.
43. Fontana L, Meyer TE, Klein S, Holloszy JO. Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 6659-3.
44. Fontana L, Villareal DT, Das SK, et al. Effects of 2-year calorie restriction on circulating levels of IGF-1, IGF-binding proteins and cortisol in nonobese men and women: a randomized clinical trial. Aging Cell 2016; 15: 22-7.
45. Most J, Tosti V, Redman LM, Fontana L. Calorie restriction in humans: an update. Ageing Res Rev 2017; 39: 36-45.
46. Rochon J, Bales CW, Ravussin E, et al. Design and conduct of the CALERIE study: comprehensive assessment of the longterm effects of reducing intake of energy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011; 66: 97- 108.
47. Most J, Gilmore LA, Smith SR, Han H, Ravussin E, Redman LM. Significant improvement in cardiometabolic health in healthy nonobese individuals during caloric restriction-induced weight loss and weight loss maintenance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2018; 314: E396-E405.
48. Martin CK, Bhapkar M, Pittas AG, et al. Effect of calorie restriction on mood, quality of life, sleep, and sexual function in healthy nonobese adults: the CALERIE 2 randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2016; 176: 743-52.
49. Heilbronn LK, de Jonge L, Frisard MI, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 1539-48.
50. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, et al. A 2-year randomized controlled trial of human caloric restriction: feasibility and effects on predictors of health span and longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015; 70: 1097-104.
51. Harvie M, Howell A. Potential benefits and harms of intermittent energy restriction and intermittent fasting amongst obese, overweight and normal weight subjects — a narrative review of human and animal evidence. Behav Sci (Basel) 2017; 7(1): E4.
52. Furmli S, Elmasry R, Ramos M, Fung J. Therapeutic use of intermittent fasting for people with type 2 diabetes as an alternative to insulin. BMJ Case Rep 2018; 2018:bcr-2017-221854.
53. Sutton EF, Beyl R, Early KS, Cefalu WT, Ravussin E, Peterson CM. Early timerestricted feeding improves insulin sensitivity, blood pressure, and oxidative stress even without weight loss in men with prediabetes. Cell Metab 2018; 27(6): 1212- 1221.e3.
54. Trepanowski JF, Kroeger CM, Barnosky A, et al. Effect of alternate-day fasting on weight loss, weight maintenance, and cardioprotection among metabolically healthy obese adults: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2017; 177: 930-8.
55. Lefevre M, Redman LM, Heilbronn LK, et al. Caloric restriction alone and with exercise improves CVD risk in healthy non-obese individuals. Atherosclerosis 2009; 203: 206-13.
56. Kroeger CM, Klempel MC, Bhutani S, Trepanowski JF, Tangney CC, Varady KA. Improvement in coronary heart disease risk factors during an intermittent fasting/ calorie restriction regimen: relationship to adipokine modulations. Nutr Metab (Lond) 2012; 9: 98.
57. Mager DE, Wan R, Brown M, et al. Caloric restriction and intermittent fasting alter spectral measures of heart rate and blood pressure variability in rats. FASEB J 2006; 20: 631-7.
58. Stein PK, Soare A, Meyer TE, Cangemi R, Holloszy JO, Fontana L. Caloric restriction may reverse age-related autonomic decline in humans. Aging Cell 2012; 11: 644-50.
59. Varady KA, Bhutani S, Klempel MC, et al. Alternate day fasting for weight loss in normal weight and overweight subjects: a randomized controlled trial. Nutr J 2013; 12: 146.
60. O’Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. When less may be more: calorie restriction and response to cancer therapy. BMC Med 2017; 15: 106.
61. Harvie M, Howell A. Energy restriction and the prevention of breast cancer. Proc Nutr Soc 2012; 71: 263-75.
62. Klement RJ, Champ CE. Calories, carbohydrates, and cancer therapy with radiation: exploiting the five R’s through dietary manipulation. Cancer Metastasis Rev 2014; 33: 217-29.
63. Martinez-Outschoorn UE, Peiris-Pagés M, Pestell RG, Sotgia F, Lisanti MP. Cancer metabolism: a therapeutic perspective. Nat Rev Clin Oncol 2017; 14: 11-31.
64. Pearson KJ, Lewis KN, Price NL, et al. Nrf2 mediates cancer protection but not prolongevity induced by caloric restriction. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 2325-30.
65. Yamaza H, Komatsu T, Wakita S, et al. FoxO1 is involved in the antineoplastic effect of calorie restriction. Aging Cell 2010; 9: 372-82.
66. Shimokawa I, Komatsu T, Hayashi N, et al. The life-extending effect of dietary restriction requires Foxo3 in mice. Aging Cell 2015; 14: 707-9.
67. Demark-Wahnefried W, Nix JW, Hunter GR, et al. Feasibility outcomes of a presurgical randomized controlled trial exploring the impact of caloric restriction and increased physical activity versus a wait-list control on tumor characteristics and circulating biomarkers in men electing prostatectomy for prostate cancer. BMC Cancer 2016; 16: 61.
68. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, et al. Management of glioblastoma multiforme in a patient treated with ketogenic metabolic therapy and modified standard of care: a 24-month follow-up. Front Nutr 2018; 5: 20.
69. Arnold SE, Arvanitakis Z, Macauley- Rambach SL, et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol 2018; 14: 168-81.
70. Menzies FM, Fleming A, Caricasole A, et al. Autophagy and neurodegeneration: pathogenic mechanisms and therapeutic opportunities. Neuron 2017; 93: 1015- 34.
71. Liu Y, Cheng A, Li YJ, et al. SIRT3 mediates hippocampal synaptic adaptations to intermittent fasting and ameliorates deficits in APP mutant mice. Nat Commun 2019; 10: 1886.
72. Jensen ME, Gibson PG, Collins CE, Hilton JM, Wood LG. Diet-induced weight loss in obese children with asthma: a randomized controlled trial. Clin Exp Allergy 2013; 43: 775-84.
73. Choi IY, Piccio L, Childress P, et al. A diet mimicking fasting promotes regeneration and reduces autoimmunity and multiple sclerosis symptoms. Cell Rep 2016; 15: 2136-46.
74. Cignarella F, Cantoni C, Ghezzi L, et al. Intermittent fasting confers protection in CNS autoimmunity by altering the gut microbiota. Cell Metab 2018; 27(6): 1222.e6- 1235.e6.
75. Fitzgerald KC, Vizthum D, Henry-Barron B, et al. Effect of intermittent vs. daily calorie restriction on changes in weight and patient-reported outcomes in people with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2018; 23: 33-9.
76. Müller H, de Toledo FW, Resch KL. Fasting followed by vegetarian diet in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. Scand J Rheumatol 2001; 30: 1-10.
77. Mitchell JR, Beckman JA, Nguyen LL, Ozaki CK. Reducing elective vascular surgery perioperative risk with brief preoperative dietary restriction. Surgery 2013; 153: 594-8.
78. Mauro CR, Tao M, Yu P, et al. Preoperative dietary restriction reduces intimal hyperplasia and protects from ischemiareperfusion injury. J Vasc Surg 2016; 63(2): 500.e1-509.e1.
79. Van Nieuwenhove Y, Dambrauskas Z, Campillo-Soto A, et al. Preoperative very low-calorie diet and operative outcome after laparoscopic gastric bypass: a randomized multicenter study. Arch Surg 2011; 146: 1300-5.
80. Liu Y, Wang R, Zhao Z, et al. Shortterm caloric restriction exerts neuroprotective effects following mild traumatic brain injury by promoting autophagy and inhibiting astrocyte activation. Behav Brain Res 2017; 331: 135-42.
